NAT MED：胖子福音！三家制药公司共同发现能让吃货“厌食”的减肥方法

互联网 2023-01-31 17:20:24

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对于那些不想减肥的人来说，体重减轻反而变得轻而易举。每年都有成千上万的人因癌症而食欲不振，这种厌食症会伴随许多晚期癌症。现在，三家大型制药公司的研究人员已经独立发表论文，证明这种厌食背后的罪魁祸首——一种名为生长分化因子-15（GDF15）的蛋白质——能帮助小鼠、大鼠和猴子减肥，并且没有任何明显的副作用。

目前FDA批准了五种能够长期控制体重的减肥药，可以帮助患者平均减少5%到8%的体重。但这十分有限，许多用于治疗肥胖的药物都没有GDF15同等程度的特异性。GDF15作为减肥药的潜力最初是由澳大利亚悉尼圣文森特医院的免疫学家Samuel Breit医生发现的。他发现在因癌症厌食症的前列腺癌小鼠和晚期前列腺癌患者中，这种蛋白质的含量比正常水平高出10到100倍。Breit还显示，GDF15可能通过大脑发挥作用。不过，到目前为止科学家还没有完全弄清该蛋白质的靶点。

GDF15特异性地结合GFRAL受体

为了找到这个靶点，诺和诺德糖尿病和肥胖症研究员Sebastian Beck Jørgensen和同事筛查了存在于人类的细胞膜上的2700多种蛋白质，这些膜蛋白接受细胞外的分子信号并向细胞内传递信息。在所有这些可能靶点中，研究人员发现GDF15结合了一个功能未知的蛋白质受体——GDNF家族受体α-样（GFRAL），研究团队在近日的Nature Medicine上发表了这一研究成果。

GDF15-GFRAL-RET信号复合物模式图。图片来源：NAT MED

接下来，研究人员在小鼠全脑中寻找GFRAL基因开启的细胞。令人惊讶的是，它只存在于两个脑区：最后区（area postrema）——也被称为“呕吐诱发中心”；孤束核——聚集着参与多种行为，包括与食欲调节有关的神经元。

小鼠给予GDF15后摄食减少

为了证明GFRAL受体参与了GDF15介导的体重减少，研究小组构建一种受体缺失的小鼠，然后将其与普通小鼠进行比较。在16周的高脂肪饮食中，所有的小鼠体重都增加了一倍，从20克增加到40克。然后，研究人员给小鼠每日注射GDF15，并持续 4周，正常小鼠的食物摄入量减少，体重减轻5到10克，而缺乏GFRAL受体的小鼠注射GDF15后体重没有任何下降。

在另一项实验中，大鼠被给予高剂量的GDF15，这导致它们食物摄入量骤降75%，从每天20克降至5克。同等程度限制饮食但未给予GDF15的大鼠体重和脂肪的减少也一样，这意味着GDF15主要是通过抑制食欲来产生减肥效果，而不是促进新陈代谢和卡路里燃烧。

缺乏GFRAL将阻碍GDF15的减肥作用。图片来源：NAT MED

有潜力的减肥药

本周，礼来公司和强生旗下Janssen BioTherapeutics发表在Nature Medicine杂志上的两篇论文也分别将GFRAL鉴定为GDF15的受体，并报道了类似的饮食抑制结果。研究人员非常高兴地看到三篇研究的主要观点都相互一致。此外，Janssen的研究人员创造了一个药效更持久的升级版GDF15。在猕猴实验中，GDF15在血液中保持了4周的活性，并帮助它们减少了4%的体重。

对GDF15的一个潜在担忧是它能作用于大脑的呕吐中枢。虽然给予猴子GDF15时，研究人员没有观察到它们出现任何恶心、不舒服或呕吐的迹象。但华盛顿大学研究食欲调节的神经科学家 Richard Palmiter说:“因为你无法得知动物的感受，所以这种药物可能会让人感到恶心，而不是饱腹感。”

到目前为止，Jørgensen说他的团队还没有观察到GDF15因特异性问题产生的任何副作用。GDF15似乎是选择性地作用于GFRAL，后者高度局限于两个小的脑区。他表示诺和诺德正在调整GDF15，以使其效果更强大持久。未来可能会在临床试验中检测这种蛋白的升级版。Jørgensen认为基于GDF15的药物结合现有或未来的肥胖治疗方法将是最有效的。

波士顿麻省总医院的肥胖内科医生W.Scott Butsch对此表示赞同。“肥胖是一种复杂的疾病，没有一刀切的治疗方式。”联合治疗是未来趋势。”他说。例如，抑制食欲的GDF15，可以与另一种促进新陈代谢的药物协同使用。“我们不会再认为一种药物就能治愈所有人的肥胖。”

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