pcsk9口服抑制剂研究进展「单胺氧化酶抑制剂有哪些药」

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低密度脂蛋白（LDL）是研究最广泛的与动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD）相关的可改变危险因素。前瞻性队列研究、孟德尔（或自然）随机化研究和随机临床试验（RCT）表明 LDL-胆固醇（LDL-C）的绝对暴露与 ASCVD 风险之间存在对数线性关联[1]。自然随机化研究和RCT证实，通过主要或次要增加LDL受体（LDLR）活性的机制可显著降低LDL-C和LDL颗粒的浓度，从而降低了ASCVD的风险。可以通过减少饱和脂肪消耗和热量摄入，以及通过多种降胆固醇疗法来降低 LDL 颗粒浓度[2-3]。他汀类药物治疗降低 ASCVD 风险的程度与LDL-C降低的程度直接相关。在接受中强度或高强度他汀类药物治疗的患者中，与某些非他汀类药物联合治疗可逐渐降低LDL-C并减少ASCVD 事件[4-7]。RCT结果表明，他汀类药物治疗与依折麦布或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9（PCSK9）抑制剂中的任一种联合治疗可显著减少高危人群的 ASCVD 事件[4]。本文采用已完成的多项临床结果，探讨PCSK9 抑制剂临床有效性、较佳患者人群和PCSK9 抑制剂的安全性。

1 PCSK9抑制剂降低ASCVD的作用机制

高血浆LDL-C水平是动脉粥样硬化的主要危险因素。PCSK9在动脉粥样硬化的发展中起重要作用。PCSK9促进LDLR的降解并阻碍 LDL-C 的清除[5-6]。PCSK9抑制剂是一种人单克隆免疫球蛋白G2（Ig2），抑制了循环PCSK9与LDLR的结合，从而阻止了PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新回至肝细胞表面。通过PCSK9与LDLR的结合，PCSK9抑制剂增加了能够清除血液中的LDL的LDLR的数量，从而降低LDL-C水平。

PCSK9单克隆抗体（mAb），包括由法国赛诺非公司生产的阿利西尤单抗（alirocumab）和日本安进公司生产的依洛尤单抗（evolocumab）[7-8]。此外，一种小干扰 RNA (siRNA) 分子英克西兰（Inclisiran）可降低 PCSK9 的肝脏生成[9]。由肝脏分泌的 PCSK9 与LDLR的表皮生长因子样重复 A（EGF-A）结构域结合形成 PCSK9-LDLR 复合物，该复合物被内体内化，然后在溶酶体中经历降解过程。 因此，肝细胞表面的 LDLR 数量减少导致循环LDL-C 的清除减少。

2 PCSK9人单克隆抗体的临床疗效

依洛尤单抗和阿利西尤单抗两种临床可用的 PCSK9 抑制剂最初被美国食品和药物管理局（FDA）批准“作为饮食和较大耐受他汀类药物治疗的成人杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或需要额外降低LDL-C的临床ASCVD患者使用”[10-11]。依洛尤单抗也有用于纯合子FH（HoFH）的适应症。FDA 根据 FOURIER 试验的结果增加了依洛尤单抗的适应症：“降低患有已确诊为心血管疾病成人的心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的风险”。

阿利西尤单抗有 2 种剂量可供选择：每 2 周皮下75 和 150 mg 和每月 300 mg 。一般推荐较低的剂量作为起始剂量，但较高的剂量可以直接开始。建议监测此类对 LDL-C 的影响，在给药间隔的谷值水平（即前一次给药后 14 d）进行测量。使用阿利西尤单 75 mg剂量时，LDL-C 水平下降 45%~48%，而使用 150 mg剂量时，LDL-C 水平下降约 60%[12-13]。如果 4 ~ 8周后，未达到 LDL-C 降低水平，可将剂量滴定至150 mg[14-15]。在受试者未服用他汀类药物的研究中，较大 LDL-C 降低约为 45%[16]。依洛尤单抗有 2 种给药方案，可实现相同水平的 LDL-C 降低（约 60%）：每 2 周 140 mg 皮下注射，或每月 420 mg皮下注射[17]。两种药物均将甘油三酯降低 10%~15%，将 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高 5%~10%，并将脂蛋白(a)[ Lp(a)]降低 25% ~ 30%。PCSK9 抑制对高敏感C反应蛋白（his-CRP）无影响，但据报道，人单核细胞衍生的巨噬细胞中促炎细胞因子减少[18] 。

GLAGOV试验入选了968例冠状动脉疾病患者，每月接受 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗或安慰剂治疗 1.5 年。在连续血管内超声检查中，与安慰剂组相比，依洛尤单抗组的 LDL-C 水平较低（36.6 mg/dl vs. 93.0 mg/dl）与粥样斑块体积百分比减少相关（-0.95% vs.0.05%），更大比例的治疗患者出现斑块消退（64.3% vs. 47.3%）。该试验表明，在他汀类药物治疗中加入依洛尤单抗可降低 LDL-C 诱导动脉粥样硬化消退[19]。FOURIER试验入选了27 564例既往患有 ASCVD 且具有额外高风险特征的患者，这些患者正在接受较大耐受他汀类药物（三分之二正在接受高强度他汀类药物治疗），但 LDL-C ≥70 mg/dl 或非-HDL-C≥100 mg/dl 。患者被随机分配接受依洛尤单抗皮下注射（每 2 周 140 mg 或每月 420 mg）或匹配安慰剂。依洛尤单抗将 LDL-C 降低了59%。平均随访 2 年后，心血管死亡、心肌梗死、卒中、心绞痛住院或血运重建的复合发生率降低 15%。心血管死亡、心肌梗死或中风的终点减少了 20%，从 7.4% 降至 5.9%[20]。

对高风险亚组的分析，例如近期有心肌梗死或多支血管疾病、糖尿病或外周动脉疾病的患者，显示事件发生率更高，因此绝对获益更大。据估计，仅使用预防的第一个事件，对于 LDL-C≥70 mg/dl的非常高风险和高风险患者，添加 PCSK9 抑制剂所需的治疗人数将≤50 [21]。对于 LDL-C 水平较高（≥130 mg/dl）的患者，高危患者需要治疗的人数将≤30。无论基线 LDL-C 如何，都可以看到这种益处，包括那些开始时<70 mg/dl的人。FOURIER试验的一项观察分析发现，随着达到的 LDL-C 降低，ASCVD 事件的发生率持续下降[22]，这表明降低 LDL-C 的 ASCVD 益处没有实际限制，这引发了以下问题： 在这些高危患者中，当前指南推荐的 LDL-C <70 mg/dl 的目标/阈值应降低。

ODYSSEY OUTCOMES 试验将18 924例急性冠状动脉综合征（ACS）患者被随机分配接受阿利西尤单抗或安慰剂治疗。所有患者每2周接受75 mg的阿利西尤单抗，如果 LDL-C不低于 50 mg/dl，则剂量增加到每2周150 mg。总共有 1 955例患者经历了主要终点（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定型心绞痛），分配给阿利西尤单抗和安慰剂的患者分别为 903 例（9.5%）和 1 052 例（11.1%） 绝对风险降低 1.6%（HR=0.85）。显著降低的次要疗效终点包括主要冠心病事件、心血管事件、心肌梗死或缺血性卒中。尽管不能将其作为分级测试的一部分进行评估，但使用阿利西尤单抗的全因死亡率较低，分别为 3.5% 和 4.1%（HR=0.85）[23]。

SPIRE试验评估了 27 438例计划接受每 2 周一次伯考赛珠单抗（bococizumab）（皮下注射剂量为 150 mg）或安慰剂的ASCVD患者的。伯考赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体，在抗原结合互补决定区包含 3% 的鼠序列。主要终点包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛而需要紧急血运重建或心血管死亡。 治疗组之间LDL-C 的平均组差异为 59.0%[24]。在一项针对基线 LDL-C 水平≥70 mg/dl 且中位随访时间较短为 7 个月的低风险患者的试验中，主要 ASCVD 事件没有差异（HR=0.99）。在基线 LDL-C ≥100 mg/dl 且中位随访时间更长12个月的高风险患者的试验中，主要 ASCVD 事件减少（HR=0.79）。 联合试验中主要终点的 HR 为0.88。伯考赛珠单抗组的注射部位反应比安慰剂组更常见（10.4% 对 1.3%）。SPIRE 的主要限制是开发高效价抗药抗体，这显著降低了LDL-C水平降低的幅度和持久性[25]。由于频繁出现抗药抗体，申办者终止了伯考赛珠单抗的临床开发计划。

3 较佳适用PCSK9抑制剂人群

3.1家族性高胆固醇血症（FH）

FH 是一种常见的常染色体遗传疾病，HeFH的患病率为 250 人中有1人[26] ，HoFH的患病率为 300 000 人中有 1 人[27] 。最近的遗传研究表明，编码 LDLR 或关键相互作用蛋白的几个致病基因，尽管许多病例可能是由多基因原因引起的[28] 。当 LDL-C 水平超过 190 mg/dl 并伴有黄瘤、肌腱黄色瘤、早期血管疾病或血脂异常家族史或 DNA 检测阳性等特征时，怀疑有HeFH。未经治疗的HeFH患者在 40 岁时出现血管终点的风险显著增加，而未经治疗的HoFH患者在 20 岁时出现血管疾病[29]。

在出现PCSK9 抑制剂之前，HeFH患者的标准药物治疗是他汀类药物，通常与口服非他汀类药物联合使用[30-31]。在HoFH患者中，传统疗法效果不佳，标准治疗涉及体外单采 LDL 颗粒，每周或每两周进行一次[32] 。指南推荐的目标 LDL-C 水平在HeFH，特别是HoFH患者中很少达到。FH 是 FDA 批准的两种 PCSK9 抑制剂的适应症。当对HeFH患者进行标准治疗时，与安慰剂相比，依洛尤单抗和阿利西尤单抗进一步降低了 51%~61% 的 LDL-C[33-34]。使用两种 PCSK9 抑制剂的研究表明，与随机分配到安慰剂组的患者中相比，60%~ 80%的 FH 患者可以达到指南推荐的严格 LDL-C 目标，而安慰剂组LDL-C的达标率<5%。尽管基线 LDL-C 与 LDLR 突变的类型有关，没有观察到任何一种药物的相对 LDL-C 降低的基因型间差异[35]。

在50例HoFH 患者中，每 4 周 420 mg依洛尤单抗可使 LDL-C 降低 31%[36]。在另一项针对 106 例HoFH 患者的研究中，每 2 或 4 周 420 mg依洛尤单抗可使 LDL-C 降低 21% [37] 。亚组分析显示，具有 2 个受体阴性突变的HoFH个体对依洛尤单抗的反应最低。要获得反应，患者必须至少有1个受体缺陷变体，其残余活性可以上调[38]。具有非 LDLR 遗传性 FH 原因的患者，包括具有杂合子结合缺陷APOB 或杂合子PCSK9 GOF 突变的患者[39]，对 PCSK9 抑制剂也反应良好。体外研究表明，常染色体隐性遗传的高胆固醇血症患者也应该对 PCSK9 抑制有反应[40] 。

PSCK9 抑制剂可改善 FH 的其他临床终点，包括肌腱黄色瘤的消退[41]和减少单采治疗的频率[42]。正在对参加 PCSK9 抑制剂结果试验且符合 FH 生化标准的个体进行亚组分析，以及儿童 FH 人群的疗效和安全性试验以及长期 FH 的疗效和安全性试验。

3.2 他汀类药物相关的肌肉症状

肌肉不耐受是患者停止他汀类药物治疗的最常见原因[43]。他汀类药物减量或停药会增加先前因心肌梗死住院的患者的心血管事件风险和其他高危患者的死亡率[44]。几项试验评估了 PCSK9 抑制剂在报告他汀类药物相关肌肉症状（SAMS) 的患者中的安全性和有效性[45]。关键试验纳入了在最低可用剂量下无法耐受 ≥2 种他汀类药物的参与者。GAUSS-2试验入选了包括 307 例心血管风险高的患者，他们报告了至少使用 2 种不同他汀类药物的 SAMS[46] 。 该试验比较了每 2 周 140 mg 或每月 420 mg依洛尤单抗联合或不联合的疗效。依洛尤单抗140 mg 每月两次治疗可使 LDL-C 水平平均降低 56%，而每月 420 mg 组的 LDL-C 降低了 53%。没有参与者因为肌肉相关的不良事件而停用研究药物。尽管它证实了具有良好耐受性的有效降低 LDL-C 效果，但这项研究的持续时间仅为 12 周。

ODYSSEY ALTERNATIVE 试验比较了阿利西尤单抗与依折麦布在中度至高度心血管风险的 SAMS 患者中的疗效，因为无法耐受≥2 种他汀类药物，包括一种最低批准起始剂量的他汀类药物。共有 314 例参与者被随机分配 （2:2:1）接受双盲阿利西尤单抗 75 mg皮下注射每 2 周（加上口服安慰剂）、依折麦布 10 mg 每天（加上皮下注射安慰剂每 2 周）或阿托伐他汀20 mg 每天（每2周加皮下注射安慰剂），持续 24 周。尽管有他汀类药物不耐受史，阿托伐他汀组和依折麦布组有 66% 的患者完成了双盲治疗，而阿利西尤单抗组为 76%。在为期2年的开放标签阿利西尤单抗治疗期间，超过 98% 的先前双盲治疗组（阿托伐他汀、阿利西尤单抗和依折麦布）能够耐受研究药物[47]。

GAUSS-3试验入选了通过盲法、安慰剂对照的阿托伐他汀 10 mg 再激发阶段确认的SAMS 参与者。在盲法再激发阶段，只有 42.6% 的受试者在阿托伐他汀治疗期间出现无法忍受的肌肉症状，而在安慰剂治疗期间则没有。在试验的第二阶段，6.8%（73例中的5例）接受口服安慰剂的依折麦布治疗患者和 7.6%（145例中的11例）接受口服安慰剂的患者出现肌肉症状导致停止口服研究药物。0.7%（145例中的1例）依洛尤单抗治疗患者和 0% （0 of 73）接受安慰剂注射的依折麦布治疗患者出现肌肉症状导致停药[48]。

正确地将SAMS归因于他汀类药物在再激发时的低准确性导致人们对实践中患者报告的症状的高流行率持怀疑态度，这与 RCT 中不良肌肉事件的低发生率形成鲜明对比[49]。在报告不良肌肉事件的患者中使用 PCSK9 抑制剂进行临床试验的局限性代表了一个挑战，因为参与者经常接触不会导致 SAMS 的他汀类药物，因为它以较低剂量给药或以低至中度给药-强度他汀类药物，当推荐用于 ASCVD 患者的高强度他汀类药物时。高强度他汀类药物（阿托伐他汀40 mg或 80 mg或瑞舒伐他汀 20 mg或 40 mg）试验将更符合基于随机临床试验和美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）的较佳治疗方法。胆固醇指南使用经过验证的临床工具来指导准确诊断 SAMS 将改善试验过程中患者的选择和症状评估[50]。

4 PCSK9 抑制剂和极低 LDL-C 水平的安全性

阿利西尤单抗和依洛尤单抗这两种药物的安全性非常好。最常见的不良反应是鼻咽炎和轻微的注射部位反应。肌痛没有增加，重要的是神经认知不良反应没有增加，即使在达到非常低的 LDL-C 时也是如此。

PCSK9 抑制剂的临床研究对达到的绝对LDL-C水平没有限制，或者在 1 例中低于15 mg/dl 或在 2 例中低于 25 mg/dl。由于 LDL-C 的预期极端降低，监管机构需要加强对治疗中出现的不良事件和特别感兴趣的实验室研究的监测[51]。在 II 期和 IIIA 期试验的汇总分析中，37.0%（1 550 例中的 575例）接受阿利西尤单抗治疗的参与者和 26.0%（2 976例中的773例）使用全人源单克隆抗 PCSK9 抗体依洛尤单抗治疗将 LDL-C 水平降低至<25 mg/dl[52]。 9.4% 的阿利西尤单抗治疗参与者报告了 LDL-C <15 mg/dl 的水平[53]。

认知事件被记录为谵妄（包括精神错乱）、认知和注意力障碍和障碍、痴呆和遗忘症、思维和感知障碍以及精神障碍。尽管在最初的 III 期试验中提出了差异—依洛尤单抗为 1.6%，而安慰剂为 1.5%（P =不显着），在研究了大量患者后这些差异消失了。神经认知功能的前瞻性客观评估被纳入 III 期临床结果试验，例如 EBBINGHAUS试验[54]。在 FOURIER试验的亚研究中，执行功能的空间工作记忆策略指数（主要终点）或工作记忆或精神运动变化（次要终点）没有组间差异。这些发现得到孟德尔随机化研究的支持，其中 PCSK9 中的 LOF 变异与言语记忆测试中的损害无关[55]。

溶性维生素浓度（A、D、E 和 K）和类固醇激素在 PCSK9 抑制剂的 II 期试验中作为预先指定的安全性分析的一部分进行了测量。来自 52 周双盲对照试验的数据确实未显示脂溶性维生素（A、D、E 或 K）、皮质醇：促肾上腺皮质激素比率或性类固醇水平的变化[56]。

在 FOURIER试验中，主要和次要复合终点的减少与达到的 LDL-C 浓度呈线性相关。在对 FOURIER试验患者的事后分析中，5% (n = 1 335) 的 LDL-C 水平 <15 mg/dl。在该亚组中，达到的 LDL-C 浓度与预定的安全事件之间没有关联。在 ODYSSEY OUTCOMES试验中，7.7% (n=730) 的阿利西尤单抗治疗患者有 2 次 LDL-C <15 mg/dl，这导致按照方案停止治疗。在这项研究中，阿利西尤单抗的任何安全性终点均无差异。

PCSK9 抑制剂的成本效益分析基于既往有 ASCVD 病史且最低合格 LDL-C 水平≥70 mg/dl 的患者的临床和经济结果。成本/价值方法基于增量成本效益比和临床指南建议中的价值水平，使用获得的质量调整生命年[57]。根据 FOURIER 试验，当使用依洛尤单抗的净价时，他汀类药物和依洛尤单抗的增量成本效益比（批发采购成本）分别为 1,336,221 美元和 799,596 美元[58]。 PCSK9 抑制剂治疗的成本效益可以通过选择在 FOURIER试验（最近的心肌梗死，多血管血管疾病）中获得更高绝对获益和降低药物成本的患者组来提高。在 ODYSSEY OUTCOMES试验中，与基线 LDL-C 水平较低的亚组相比，在 LDL-C≥100 mg/dl 的亚组中使用阿利西尤单抗治疗导致主要结果的降低幅度更大。治疗12个月后，主要结局的 HR为 0.71，全因死亡的 HR 为 0.67。在 LDL-C 患者中，阿利西尤单抗的基于价值的价格基准范围为 2,306 美元至 3,441 美元，对于 LDL-C≥41 mg/dl 的患者，成本范围为 4,460 美元至 6,578 美元[59]。 这些分析表明，可以在较高风险的亚组中以较低的药物成本实现成本效益。最后，成本效益分析表明，在 FH 患者中，与其他通常可报销的疗法相比，PCSK9 抑制剂的成本降低三分之二将为它们的使用提供令人信服的论据[60]。

小结

PCSK9的变体提供了对调节LDL水平的机制的见解。针对 PCSK9 的人类单克隆抗体可将不同高危患者组的 LDL-C水平降低 55%~72%。使用 PCSK9 抑制剂的临床试验已证明可减少ASCVD事件，特别是在近期患有ACS、多支冠状动脉疾病或外周动脉疾病的患者中。通常观察到的 LDL-C 显著降低至 <25 mg/dl 的水平伴随着更低的ASCVD事件发生率，因此支持了LDL-C 可能没有下限的概念。用全人源 PCSK9 单克隆抗体积极降低 LDL-C 伴随着非常有利的安全性。根据临床试验证据，对于 LDL-C 水平≥70 mg/dl 的高危患者，推荐使用 PCSK9 抑制剂降低 LDL 并接受较大耐受口服治疗，包括他汀类药物和/或依折麦布。

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