「胆固醇甲状腺」2013年度山东省科技最高奖获得者赵家军

今天，山东创新网分享「胆固醇甲状腺」2013年度山东省科技最高奖获得者赵家军。

赵家军,医学博士、教授,从事内分泌代谢性疾病临床诊治和基础研究,现任山东省立医院副院长、内分泌科主任,兼任中华医学会内分泌专业委员会副主任委员、山东省内分泌学会主任委员,入选山东省医学领军人才和首批泰山学者特聘专家,并入选泰山学者二期建设工程。
赵家军教授先后被评为全国优秀科技工作者、全国卫生系统先进工作者、卫生部突出贡献中青年专家、山东省突出贡献科学家、山东省突出贡献中青年专家、山东省十大名医。

——学术研究——

●突破传统理论束缚，创新性提出TSH直接调控胆固醇代谢的新理论
研究证实垂体促甲状腺激素除对经典靶器官—甲状腺的作用外，还存在靶器官外的生物学作用。从临床现象—亚临床甲减（TSH升高，甲状腺激素不变）胆固醇水平升高出发，提出并确证了胆固醇调节的新机制—TSH直接调控胆固醇代谢，丰富了胆固醇代谢调节的理论，提示亚临床甲减时胆固醇升高、动脉粥样硬化风险增加，为早期、有效防治动脉粥样硬化提供依据。
一、在国际上发现并证实肝细胞表面有功能性TSH受体表达，为深入研究TSH在肝脏的生物学效应奠定了基础
二、首次证实TSH对胆固醇代谢具有直接调控作用
1.流行病学调查发现TSH对胆固醇具有独立于甲状腺激素外的直接作用。
2.明确TSH调控肝脏胆固醇代谢的作用机制：TSH由肝细胞膜TSH受体介导，上调肝脏胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇转化限速酶CYP7A1，导致机体胆固醇水平升高。该研究不仅丰富了胆固醇代谢的生理调控理论，同时揭示了甲状腺功能减退时脂代谢紊乱的病理生理机制。
3. 证实心肌细胞存在TSH受体并具有病理生理学意义，从理论上阐述了临床型甲减心肌病的发病机制。
4.在脂肪细胞中，证实TSH受体是细胞分化的重要调控因子，在促进肥胖发生中发挥重要作用。
上述研究明确了TSH具有独立于甲状腺激素以外的作用，参与调控肝脏及心脏胆固醇代谢、脂肪细胞分化。这一发现为早期干预亚甲减，降低胆固醇、预防动脉粥样硬化提供了理论依据，为进一步研究垂体激素在靶器官外的生物学作用提供了新的思路。
研究还发现，脂代谢紊乱对下丘脑-垂体-甲状腺轴亦存在影响：高胆固醇饮食可明显导致血TSH水平升高、甲状腺激素水平减低。这进一步揭示了脂代谢紊乱与甲状腺疾病之间的相互关系，也提示了高胆固醇饮食可能是目前甲状腺疾病高发的重要危险因素，为防治甲状腺疾病提供了新的思路。
●系统阐述了脂代谢紊乱诱发2型糖尿病的主要病理生理机制，首次提出并临床验证“早期干预脂毒性可有效防治2型糖尿病”的观点
一、明确了脂代谢紊乱诱发2型糖尿病的主要信号通路
1.脂代谢紊乱可通过AMPK通路、脂联素通路、G蛋白通路、经典胰岛素信号通路诱导外周组织胰岛素抵抗。
2.脂代谢紊乱可通过AMPK通路、PPARα/PDX-1通路诱导胰岛β细胞功能损伤，明确了脂毒性诱导胰岛β细胞功能损伤的关键环节，为临床合理使用AMPK和PPARα激动剂治疗2型糖尿病提供了理论依据。
上述研究明确了脂代谢紊乱诱发2型糖尿病的信号传递网络，为寻找干预靶点提供了重要的科学依据。
二、提出并确证AMPK和PPARα是干预脂毒性的重要靶点
1.AMPK激活剂二甲双胍可有效改善脂肪酸诱导的胰岛素抵抗。
2.PPARα激活剂非诺贝特可改善脂肪酸诱导的胰岛β细胞损伤。
三、明确干预脂毒性，可有效降低糖尿病发病率，控制糖尿病患者糖代谢紊乱
前瞻、随机、对照临床试验证实：①在伴高甘油三酯血症的糖尿病前期患者，非诺贝特和二甲双胍治疗6个月，53.3%的非诺贝特组和70%的二甲双胍组患者空腹血糖及糖耐量恢复正常。②在伴高甘油三酯血症的糖尿病患者，AMPK激活剂治疗可有效降低空腹血糖、餐后2小时血糖及HbA1c水平。
上述研究首次在国内外提出干预脂毒性是临床防治伴高甘油三酯血症糖尿病患者的重要治疗策略，也为脂毒性理论提供了直接的临床证据。